Trzy lata po ukończeniu liceum Billy rozpoczął współpracę z zespołem U.S. Army, która zakończyła się w roku 1968. W tym czasie Cobham poświęcił się pracy u boku Horacego Silvera, Stanley Turrentine’a, Shirleya Scotta i Georga Bensona. Wkrótce muzyk rozpoczął przygodę z jazz fusion, łącząc elementy jazzu, rocka i funku. Wówczas grał i koncertował z Becker Brothers oraz gitarzystą Johnem Abercrombiem. Tuż po nawiązaniu tych dwóch relacji muzyk związał się zawodowo z Milesem Davisem. Wraz z nim pojawił się m.in.na „A Tribute To Jack Johnson”.
W roku 1971 Billy wystąpił na albumie „My Goal’s Beyond” Johna McLaughlina. Wkrótce duet stworzył Mahavishnu Orchestra, zespół tworzący jazz fusion. Przez kolejne dwa lata muzyk stanowił nieodłączną część MO, koncertując i wydając dwa albumy studyjne i jeden będący relacją na żywo. W maju 1973 roku, wciąż tworząc z zespołem, Cobham wydał debiutancki solowy album „Spectrum” przy współpracy z Janem Hammerem, Tommym Bolinem i Lee Sklarem. Tuż przed zawieszeniem działalności Mahavishnu Orchestra Cobham grał z Carlosem Santaną i Johnem McLaughlinem podczas koncertów, będących przedstawieniem ich materiału z płyty „Love Devotion Surrender” oraz debiutanckiej płyty Williama. W latach siedemdziesiątych pracował również z Georgem Dukem podczas ich europejskiej trasy koncertowej, Mark-Almon przy „To The Heart”, a także z CTI Records, dla której nagrywał materiały. W tym czasie był również członkiem New York Jazz Quartet.W roku 1980 artysta współpracował z Jackiem Brucem w zespole Jack Bruce & Friends. Cztery lata później jego działalność poszerzyła się do pracy u boku Bobbyego Cochrana i Dave’a Garlanda w Bobby and The Midnites. Wkrótce wraz z Kennym Gradney’em nagrał album „There The Beat Meets The Street”. W 1994 dołączył do obsady Los Angeles Greek Theatre. Koncert, w jakim wziął udział obejmował głównie utwory Stanley Clarke’a, jednak wszyscy muzycy pracowali nad materiałami muzycznymi. W roku 1998 dołączył do Jazz Is Dead – zespołu, tworzącego covery utworów Grateful Dead.
W roku 2006 William wydał „Drum n Voice 2”, będącym powrotem do brzmień jazz fusionz lat siedemdziesiątych. Udział w nagraniach wzięli Jan Hammer, Buddy Miles, John Patitucci, Jeff Berlin, Dominic Miller, Mike Lindup, Airto Moreira, Frank Gambale, Brian Auger, Guy Barker, a także Novecento. Album wydany został przez Pino and Lino Nicolosi. W roku 2008 Cobham ogłoszony został patronem londyńskiego Tech Music School. Rok później artysta wyał „Drum n Voice 3” przy współpracy z Chaka Khanem, Gino Vannellim, Georgem Dukem, Alexem Acana, Bobem Mitznerem, Brianem Augerem, Johnem Scofieldem i Novecento. Po raz kolejny krążek wydany został przez Nicolosi. W roku 2010 duet Cobham & McLauglin wystąpili razem podczas 44th Mountreux Jazz Festival. Stało się to po raz pierwszy od momentu rozpadu Mahavishnu Orchestra. W tym samym roku artysta rozpoczął współpracę z Kamilem Musallamem nad nowym projektem. W 2011 roku na rynku pojawił się album „Rock The Tabla” nagrany przy udziale A.R. Rahmana, Hossami Ramzy’ego, Omara Faruka Tekbileka & Manu Katche. W tym samym roku Billy rozpoczął nauczanie w Billy Cobham School of Drums.
Cobham jest jednym z pierwszych perkusistów, którzy wykorzystywali grę otwartą dłonią, a także grającym przy użyciu prawym ręki, prowadząc jednak lewą w zamian za krzyżowanie dłoni. Ponadto William korzysta z talerza perkusji ulokowanego po lewej stronie, nie po standardowej prawej. Zwykle artysta korzysta z licznych tomów i podwójnych bębnów.
Artysta uplasował się na trzydziestym trzecim miejscu listy “100 najlepszych perskusistów” wg listy magazynu “Rolling Stone”.