W tym czasie Lombardo otrzymał również telefon od członków Slayer, którzy zaproponowali mu udział w paru występach. Gitarzysta grupy – Jeff Hanneman – miał nadzieję, że Dave zgodzi się powrócić do zespołu, jednak Kerry King, z którym od lat był skłócony, nie myślał o artyście jak o kandydacie i liczył, że Dave nie weźmie udziału w występach. W roku 2004 koncertował ze Slayer w ramach „Ozz Fest, H82k2, Summer Tour” oraz „Download Festival”. W trakcie przygotowań do tego drugiego okazało się, że perkusista Metallicy – Lars Urlich nie mógł wziąć udziału w występach. James Hetfield rozpoczął poszukiwania zastępcy członka grupy. Wraz z Joeyem Jordisonem Lombardo podzielił się utworami zespołu i wsparli Metallicę w tej sytuacji, co okazało się źródłem rozgłosu dla Slayer. W roku 2006 wraz z grupą nagrał „Christ Illusion” – ich dziesiąty album. Członkowie zespołu zgodnie pozytywnie ocenili współpracę z Lombardem.
„To trochę jak powrót do momentu, w którym zaczęliśmy. Dave jest wspaniałym wykonawcą! Zaczęliśmy jakby od chwili, w której odszedł. To trochę tak jakby nigdy nie opuścił zespołu. Pracuje z Kerrym nad utworami i naprawdę bardzo nam pomaga!”
Tom Araya
Praca nad albumem przyniosła Dave’owi rozgłos. Krytycy skupili się na jego osobie, rozpisując się o jego atutach i talencie gry na perkusji.
„Lombardo jest niezbędnikiem w brzmieniu Slayera. Jest jednym z najbardziej wszechstronnych perkusistów metalowych, jednocześnie doskonałym w trash/speed metalu, energii, stylu i chopach, nie wspominając o nienamacalnej chemii między nim, a członkami grupy i rewelacyjnych „latających stopach”. Wszystko to daje Slayerowi intensywność oraz podniesienie ich muzyki na wyższy poziom!”
„Rolling Stone”
W roku 2009 rozpoczął współpracę z grupą nad “World Painted Blood”, która w roku 2011 otrzymała nominację do Grammy za najlepszy wytwór metalowy.
Dziś Dave’a uznaje się za jednego z najlepszych innowacyjnych perkusistów dwudziestego wieku. Wszystko to dzięki jego rzadko spotykanej umiejętności gry we wszystkich stylach muzycznych, znakomitej technice oraz prędkości tempa (na albumie „Reign in Blood” Slayer uzyskuje tempo 280 uderzeń na minutę!). W roku 2007 uplasował się na jedenastym miejscu listy „50 najlepszych perkusistów rockowych” wg Stylus Magazine. Ponadto zajął dwunaste miejsce w rankingu „100 najlepszych perkusistów wszechczasów” zrealizowanym przez „Rolling Stone”.